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Les chercheurs sont en course pour battre Omicron – Serveur d’impression

Le 24 janvier 2022 - 15 minutes de lecture


David Veesler et les membres de son laboratoire ne dorment pas beaucoup ces jours-ci.

Au cours des dernières semaines de 2021, lui et son équipe ont travaillé 24 heures sur 24 pour publier quatre articles sur les coronavirus sur le serveur de préimpression bioRxiv. Tous se sont penchés sur la biologie d'Omicron, la variante du SRAS-CoV-2 qui est actuellement à l'origine de la croissance explosive des cas dans le monde. Un article, sur la structure de la protéine de pointe d'Omicron, est sorti le soir du Nouvel An.

"Nous sommes très fatigués", dit Veesler en riant. "Nous sommes 16 personnes travaillant tout le temps sur le coronavirus."

Au cours des deux années qui se sont écoulées depuis que le SRAS-CoV-2 a éclaté à travers le monde, Veesler et son équipe de l'Université de Washington ont été au laboratoire jour et nuit pour scruter les réponses immunitaires des gens, concevoir de nouveaux vaccins et partager leurs connaissances avec des collègues aux États-Unis. et à l'étranger.

Eux et d'autres se sont précipités pour reconstituer une image d'Omicron, une variante qui diffère radicalement de ses prédécesseurs. Ce qu'ils apprennent pourrait guider le développement de nouveaux vaccins qui offrent une protection contre les futures pandémies. À court terme, ces vaccins pourraient fournir un nouvel approvisionnement en vaccins pour ceux qui attendent encore leur première dose – environ 40 % des habitants de la planète.

"La principale question est de savoir comment allons-nous faire suffisamment de doses pour tout le monde?" dit Veesler, qui a récemment été sélectionné comme enquêteur de l'Institut médical Howard Hughes. Son équipe se sent poussée à aider. Ils font partie d'un groupe de scientifiques farouchement motivés travaillant sans relâche pour trouver des moyens de traiter ou de prévenir l'infection à coronavirus, et ils ne sont pas seuls. Les scientifiques du monde entier font équipe et s'efforcent de maîtriser le virus. Leurs efforts accélèrent les progrès et les découvertes, dit Veesler, et dans le processus, ils transforment également la science.

Jamais auparavant les êtres humains ne se sont réunis pour faire avancer la science comme cela a été fait au cours des deux dernières années."

David Veesler, Institut médical Howard Hughes

La biologie structurale à toute vitesse

La plupart des jours de la semaine, vous pouvez trouver la biochimiste Lexi Walls dans le laboratoire de Veesler au deuxième étage du bâtiment des sciences de la santé de l'UW. Son bureau se trouve près d'une fenêtre donnant sur une petite cour. Avant la pandémie, elle pouvait voir des étudiants et du personnel traîner et rentrer chez eux la nuit. Ces jours-ci, le bâtiment et ses environs se sont pour la plupart vidés, à l'exception de l'équipe de Veesler et d'autres personnes travaillant sur le coronavirus. Ils sont durs à peu près à plein temps. Vous pourriez avoir un moment de calme à 4 heures du matin un samedi, dit Walls, mais sinon, "le laboratoire bourdonne constamment".

Elle porte un masque N95 noir, qu'elle gardera toute la journée, avec de courtes pauses pour les repas, si elle a de la chance.

L'équipe de Veesler reconnaît qu'ils ont besoin de manger, de dormir et de donner à leur cerveau une pause de temps en temps pour se reposer, mais leur rythme n'a pas toujours été aussi soutenu.

Walls étudie le coronavirus avec Veesler depuis 2015, alors que la plupart des gens n'avaient jamais entendu parler de l'agent pathogène microscopique. À l'époque, Walls était motivé par le sens de la découverte. "À l'époque, personne d'autre au monde ne savait grand-chose sur les protéines de pointe du coronavirus."

En 2016, elle, Veesler et leurs collègues ont été les premiers à imaginer la structure d'une protéine de pointe de coronavirus, la machinerie d'infection que le virus utilise pour pénétrer dans les cellules. Lorsque la pandémie a commencé à faire rage en 2020, ces données publiées ont donné aux scientifiques un point de départ pour comprendre le SRAS-CoV-2, qui repose également sur des protéines de pointe pour infecter les humains.

Quatre ans plus tard – quelques mois seulement après l'émergence du nouveau coronavirus à Wuhan – l'équipe a décrit l'architecture de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans le journal Cellule. Le mois dernier, l'équipe de Veesler a poursuivi sa séquence de résolution de structures. Le soir du Nouvel An 2021, ils ont rapporté avoir capturé des images de la protéine de pointe d'Omicron liée à un anticorps utilisé en clinique pour traiter le COVID-19. Appelé anticorps neutralisant, il bloque l'entrée du virus dans les cellules et conserve son activité contre Omicron. À peu près au même moment, une poignée d'autres laboratoires ont également signalé des efforts pour cartographier la structure des pointes d'Omicron.

"La biologie structurelle se déplaçait à un rythme lent", explique Bing Chen de l'Université de Harvard, qui a publié les travaux d'Omicron de sa propre équipe le 12 janvier 2022 sur bioRxiv. "Maintenant, c'est presque en train de devenir un outil à haut débit." Cette vitesse est particulièrement importante en cas de pandémie, dit-il, car les scientifiques veulent générer des informations utiles le plus rapidement possible.

Les scientifiques savaient déjà qu'Omicron était remarquablement distinct des variantes précédentes. Comparé à la souche originale, Omicron a des dizaines de mutations, dont 37 se produisent dans la protéine de pointe. Visualiser où ces mutations se produisent et comment elles modifient la structure du pic donne aux scientifiques un aperçu des points faibles potentiels. Cela pourrait être utile lors de la conception de médicaments ou d'anticorps qui ciblent le virus, explique Matt McCallum, qui a dirigé les travaux dans le laboratoire de Veesler et a tapé le manuscrit lors de son vol de retour après les vacances de Noël.

Le travail structurel de l'équipe, dit McCallum, aide également à expliquer l'une des caractéristiques d'Omicron : une capacité extraordinaire à se faufiler au-delà des défenses immunitaires des gens.

Une chute abyssale

Omicron a commencé sa déchirure autour du monde à la fin de l'année dernière. Des scientifiques d'Afrique du Sud ont signalé la nouvelle variante, également connue sous le nom de B.1.1.529, le 24 novembre 2021. Au 6 janvier, selon l'Organisation mondiale de la santé, la variante hautement infectieuse avait été détectée dans 149 pays.

Aux États-Unis, Omicron représente désormais plus de 99% des cas, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. Cette augmentation massive des infections est probablement due à deux facteurs : Omicron est particulièrement efficace pour s'accrocher aux cellules humaines, et il peut largement contrecarrer les anticorps protecteurs.

Après une infection à coronavirus, le système immunitaire produit des tas d'anticorps pour parer à de futures rencontres. Ces anticorps circulent dans l'organisme pendant des semaines et des mois, certains se liant directement au virus pour le désarmer.

L'équipe de Veesler a examiné les réponses immunitaires à Omicron en utilisant un large panel d'anticorps neutralisants induits par le vaccin ainsi que des anticorps monoclonaux neutralisants, peut-être le plus grand panel de ce type, explique John Bowen, technicien de recherche au laboratoire de Veesler.

L'équipe a examiné les anticorps de personnes non vaccinées et de personnes vaccinées avec l'un des six principaux vaccins COVID-19, ainsi que les traitements par anticorps monoclonaux connus pour cibler les variantes précédentes du coronavirus.

Bowen s'est plongé dans les derniers efforts, comme le reste de l'équipe de Veesler. Chaque matin, il scanne Twitter pour prendre les dernières nouvelles sur les coronavirus, prend son petit-déjeuner et se dirige vers le laboratoire. Ensuite, c'est "travailler, travailler, travailler, manger un morceau rapide, si je peux, puis rentrer au lit", dit-il. Le lendemain, rincez et répétez.

Même sur Zoom, Bowen à la voix douce vibre d'excitation. Il se souvient du jour où il a observé pour la première fois les différentes réponses d'anticorps à Omicron. C'était un vendredi après-midi et il était en contact permanent avec Veesler par SMS et par téléphone. "Nous étions sur une crise de temps réel," dit Veesler. Ils écrivaient un article sur le travail avec le groupe de Davide Corti à Humabs BioMed, en Suisse, qui avait veillé tard pour voir ce que Bowen avait trouvé.

L'attente en valait la peine. Bowen a montré que même les anticorps de personnes vaccinées étaient remarquablement inefficaces pour contrecarrer Omicron après deux doses. Les personnes vaccinées avec Moderna, Pfizer ou Oxford/AstraZeneca ont vu une baisse de 20 à 40 fois de l'activité des anticorps neutralisants contre Omicron par rapport à la souche virale d'origine. "C'est tout simplement catastrophique", déclare Veesler.

Les personnes non vaccinées précédemment infectées par le coronavirus – parfois appelées « infection naturelle » – ou celles vaccinées avec les vaccins Johnson & Johnson/Jansson, Spoutnik V ou Sinopharm ont fait encore pire. Leurs niveaux d'activité sont tombés à zéro – aucune activité d'anticorps neutralisant n'a pu être détectée contre Omicron.

"J'ai été époustouflé", a déclaré Bowen. Les résultats, rapportés dans la revue La nature le 23 décembre 2021, faisait écho aux conclusions d'autres laboratoires signalés en même temps et signifiait qu'Omicron pouvait esquiver les défenses habituelles du corps. "Il s'agit d'une variante qui échappe à l'immunité médiée par les anticorps à un niveau sans précédent", déclare Veesler.

Les expériences de Bowen ont également révélé le talent d'Omicron pour saisir l'ACE2, la protéine réceptrice qui introduit les coronavirus dans les cellules. Omicron s'est accroché à ACE2 chez l'homme et, de manière quelque peu surprenante, chez la souris. Cette promiscuité contraignante suggère que la variante pourrait être capable de sauter d'un animal à l'autre, une capacité qui pourrait conduire à des événements dits de débordement entre les espèces.

Veesler prévient que les niveaux d'activité des anticorps seuls ne peuvent pas entièrement prédire à quel point quelqu'un pourrait réagir à Omicron. Pourtant, plus d'activité est meilleure, dit-il. Les résultats de Bowen semblaient brosser un tableau sombre de la façon dont les personnes qui n'avaient reçu qu'un ou deux vaccins pourraient réagir à la nouvelle variante.

Mais les expériences parallèles que Walls effectuait ont généré un certain espoir.

Les avantages de booster

L'ascension fulgurante d'Omicron est survenue dans la foulée de Delta, une variante de coronavirus qui, il y a à peine deux mois, était la plus infectieuse que les scientifiques aient vue. Contrairement aux variantes qui l'ont précédé, Delta a été le premier à contourner sensiblement les défenses des personnes vaccinées.

En octobre, Walls et Veesler ont commencé une étude approfondie sur la façon dont une telle infection percée affecte la réponse immunitaire d'une personne. La question a également intrigué les scientifiques d'autres pays durement touchés. L'année dernière, des chercheurs en Afrique du Sud ont rapporté que l'activité des anticorps avait été "considérablement augmentée" chez les personnes infectées par le coronavirus après avoir reçu le vaccin Johnson & Johnson. Le groupe de la virologue Penny Moore à l'Université du Witwatersrand à Johannesburg a publié le travail sur le serveur de pré-impression medRxiv en novembre.

Alors que le laboratoire de Veesler analysait ses données d'infection révolutionnaires, les injections de rappel sont devenues facilement disponibles aux États-Unis et Omicron a commencé à circuler dans le monde. Ainsi, l'équipe a élargi son enquête en temps réel, en examinant les anticorps de ceux qui avaient été boostés.

Les personnes qui ont reçu trois doses du vaccin à ARNm Pfizer-BioNTech avaient des anticorps neutralisants à la fois puissants et largement efficaces, ont rapporté les scientifiques le 19 janvier 2022 dans la revue Cellule. Les anticorps pourraient cibler efficacement plusieurs variantes de coronavirus, dont Omicron. Parce que les injections de rappel sont relativement nouvelles, son laboratoire suit toujours la durée de la secousse immunitaire.

Les résultats font partie d'un schéma plus large que l'équipe a découvert, dans lequel de multiples expositions au coronavirus augmentent l'activité des anticorps neutralisants. En fin de compte, plus le système immunitaire d'une personne rencontre le SRAS-CoV-2, plus sa réponse en anticorps est susceptible d'être forte, dit Walls. "Plus vous avez été exposé, mieux vous vous en tirerez contre Omicron – c'est le plus gros avantage. Si vous avez été vacciné deux fois, vous devriez être boosté."

Moore, qui n'a pas été impliqué dans le travail de l'équipe de Veesler, prévient que les personnes vaccinées ne devraient pas rechercher une exposition au coronavirus. "Ce n'est pas du tout un encouragement pour les gens à aller se faire infecter. Nous pouvons obtenir des niveaux d'anticorps très élevés simplement en vaccinant les gens", dit-elle, "et cela ne présente presque aucun risque".

Les vaccins de nouvelle génération

Lorsque les vaccins à ARNm sont devenus disponibles pour la première fois en 2021, Veesler se souvient d'avoir expliqué à sa grand-mère, qui vit en France, pourquoi elle devrait se faire vacciner. "Elle a écouté son petit-fils", dit-il en souriant.

Maintenant, il a l'œil sur la conception de la prochaine génération de vaccins contre les coronavirus. L'une des approches de son équipe repose sur des nanoparticules décorées d'extraits de protéines de pointe, comme un ornement roulé dans des paillettes. Pour déclencher une réponse, les vaccins actuels montrent au système immunitaire la totalité de la protéine de pointe du virus. Les vaccins à base de nanoparticules de l'équipe de Veesler sont différents – ils ne présentent qu'une infime section. Connue sous le nom de domaine de liaison aux récepteurs, cette section est le talon d'Achille de la protéine de pointe, explique Walls.

Les travaux récents de Bowen, Walls et d'autres dans le laboratoire de Veesler aident à affiner la partie – et la conformation – de la pointe à utiliser. Certains vaccins contre les coronavirus, par exemple, incluent des mutations dans la protéine de pointe qui la verrouillent dans une forme spécifique. Ces vaccins provoquent des titres d'anticorps neutralisants plus élevés que ceux sans ces modifications, a rapporté l'équipe sur bioRxiv le 21 décembre 2021.

Même si les rapports actuels indiquent qu'Omicron pourrait être moins grave que Delta, et que le nombre de cas peut culminer par endroits, d'autres variantes pourraient se cacher dans les coulisses. En se concentrant sur la section virale la plus susceptible de stimuler le système immunitaire, l'équipe de Veesler espère créer des vaccins qui génèrent une protection large et durable – ainsi, lorsque la prochaine vague de coronavirus ou l'un de ses proches frappera, l'humanité sera prête.

L'équipe d'un candidat-vaccin à nanoparticules Veesler développée avec Neil King de l'UW, ainsi que le développeur de vaccins sud-coréen SK bioscience, approche de la fin d'un essai clinique de phase 3 qui évaluera l'efficacité du vaccin. Le travail est soutenu, en partie, par la Coalition for Epidemic Preparedness Initiatives, une organisation qui finance plusieurs vaccins candidats dans le but de stopper les futures épidémies.

L'objectif est de distribuer des vaccins sûrs et efficaces aux pays qui n'y ont pas accès. "Aux États-Unis, nous avons un excès de vaccins – nous pouvons simplement aller au CVS et obtenir une dose", déclare Veesler. "Ailleurs, ils n'en ont pas." Il espère que les vaccins contre le coronavirus sur lesquels son équipe travaille finiront par élargir les approvisionnements mondiaux. L'équipe s'attend à avoir les résultats des essais cliniques pour leur premier candidat dans les prochains mois.

C'est une période d'excitation pour le laboratoire de Veesler et de travail d'équipe sans précédent. Parmi les laboratoires universitaires et industriels du monde entier, dit Walls, il y a beaucoup plus de volonté de collaborer. Pourtant, la seule chose qu'ils pourraient tous utiliser davantage, c'est le temps. "Notre équipe a des idées et des aspirations qui sont bien plus grandes que nous ne pouvons les aborder en ce moment", dit-elle. "Il y a tellement de choses que nous voulons faire."

Jusque-là, le laboratoire reste uni par un objectif commun, ajoute Bowen. "Chaque jour, nous menons des recherches qui ont un impact direct sur la vie des gens.

La source:

Institut médical Howard Hughes

Référence de la revue :

Murs, A. C., et al. (2022) Les percées d'infection par le SARS-CoV-2 provoquent des réponses d'anticorps neutralisants puissants, larges et durables. Cellule. doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.011.

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