Des chercheurs de l'Université de Sheffield ont développé un nouveau test qui peut être utilisé pour évaluer l'attachement des virus aux cellules hôtes et pour tester les inhibiteurs potentiels de l'infection virale.\nÀ l'aide du test, l'équipe a pu démontrer la liaison de la protéine de pointe du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) aux cellules humaines exprimant l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2).\nLa protéine de pointe est la principale structure que le SARS-CoV-2 utilise pour se lier aux récepteurs ACE2 exprimés sur les cellules cibles, avant de les infecter et potentiellement provoquer la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19).
"},{"id":"text-2","type":"text","heading":"","plain_text":"Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, le stade initial de l'infection par COVID-19. Crédit d'illustration: Kateryna Kon / Shutterstock","html":"Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, le stade initial de l'infection par COVID-19. Crédit d'illustration: Kateryna Kon / Shutterstock
"},{"id":"text-3","type":"text","heading":"","plain_text":"Les chercheurs ont également découvert que l'incubation des cellules avec de l'héparine non fractionnée, empêchait la liaison de la protéine de pointe à eux.\nUne version pré-imprimée du document est accessible sur le serveur bioRxiv*, tandis que le document fait l'objet d'un examen par les pairs.\nMécanisme d'infection par le SRAS-CoV-2\nLors de la liaison à ACE2, la protéine de pointe subit un clivage protéolytique des cellules hôtes en deux sous-unités: S1, qui contient le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) et S2, qui permet la fusion avec la membrane des cellules hôtes et l'entrée virale.","html":"Les chercheurs ont également découvert que l'incubation des cellules avec de l'héparine non fractionnée, empêchait la liaison de la protéine de pointe à eux.\nUne version pré-imprimée du document est accessible sur le serveur bioRxiv*, tandis que le document fait l'objet d'un examen par les pairs.\nMécanisme d'infection par le SRAS-CoV-2\nLors de la liaison à ACE2, la protéine de pointe subit un clivage protéolytique des cellules hôtes en deux sous-unités: S1, qui contient le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) et S2, qui permet la fusion avec la membrane des cellules hôtes et l'entrée virale.
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"},{"id":"text-5","type":"text","heading":"","plain_text":"Le nouveau test utilise des cellules qui expriment à la fois ACE2 et TMPRSS2\nPour étudier la liaison du SARS-CoV-2 aux cellules hôtes, l'équipe a développé un nouveau test utilisant la lignée cellulaire de carcinome transitionnel de la vessie RT4, qui exprime à la fois ACE2 et TMPRSS2.\nIls ont découvert qu'une forme recombinante intacte de la protéine de pointe virale contenant à la fois S1 et S2 (S1S2), mais pas le domaine S1 seul, se lie fortement aux cellules RT4 d'une manière dépendante de la température.\nL'activité de liaison a fortement augmenté à 37 ° C, ce qui suggère qu'un clivage protéolytique était susceptible d'être impliqué, explique l'équipe.\nExiste-t-il d'autres mécanismes d'entrée virale?\nMonk et ses collègues disent que la plupart des types de cellules n'expriment que des niveaux assez faibles d'ACE2, ce qui suggère que la protéine de pointe pourrait également interagir avec d'autres sites récepteurs pour obtenir une entrée virale.\nCertains virus tels que l'herpès simplex sont déjà connus pour se lier aux glycosaminoglycanes hôtes appelés sulfates d'héparane, explique l'équipe.\nEn outre, une étude menée par un groupe a suggéré que l'héparine glycosaminoglycane soluble peut inhiber l'entrée du SRAS CoV-2 dans les cellules «Vero» – une lignée cellulaire dérivée de l'épithélium rénal de singe.","html":"Le nouveau test utilise des cellules qui expriment à la fois ACE2 et TMPRSS2\nPour étudier la liaison du SARS-CoV-2 aux cellules hôtes, l'équipe a développé un nouveau test utilisant la lignée cellulaire de carcinome transitionnel de la vessie RT4, qui exprime à la fois ACE2 et TMPRSS2.\nIls ont découvert qu'une forme recombinante intacte de la protéine de pointe virale contenant à la fois S1 et S2 (S1S2), mais pas le domaine S1 seul, se lie fortement aux cellules RT4 d'une manière dépendante de la température.\nL'activité de liaison a fortement augmenté à 37 ° C, ce qui suggère qu'un clivage protéolytique était susceptible d'être impliqué, explique l'équipe.\nExiste-t-il d'autres mécanismes d'entrée virale?\nMonk et ses collègues disent que la plupart des types de cellules n'expriment que des niveaux assez faibles d'ACE2, ce qui suggère que la protéine de pointe pourrait également interagir avec d'autres sites récepteurs pour obtenir une entrée virale.\nCertains virus tels que l'herpès simplex sont déjà connus pour se lier aux glycosaminoglycanes hôtes appelés sulfates d'héparane, explique l'équipe.\nEn outre, une étude menée par un groupe a suggéré que l'héparine glycosaminoglycane soluble peut inhiber l'entrée du SRAS CoV-2 dans les cellules «Vero» – une lignée cellulaire dérivée de l'épithélium rénal de singe.
"},{"id":"text-6","type":"text","heading":"","plain_text":""Ces auteurs ont également montré que l'héparine pouvait interagir avec le RBD S1 recombinant et provoquer des changements conformationnels, ce qui suggère que le SRAS-CoV-2 pourrait utiliser l'héparane sulfate hôte comme site d'attachement supplémentaire pendant l'infection", écrivent les chercheurs.","html":""Ces auteurs ont également montré que l'héparine pouvait interagir avec le RBD S1 recombinant et provoquer des changements conformationnels, ce qui suggère que le SRAS-CoV-2 pourrait utiliser l'héparane sulfate hôte comme site d'attachement supplémentaire pendant l'infection", écrivent les chercheurs.
"},{"id":"text-7","type":"text","heading":"","plain_text":"L'héparine non fractionnée a complètement arrêté la liaison\nÉtant donné que le nouveau test semblait déjà imiter certaines caractéristiques de l'infection par le SRAS-CoV-2, les chercheurs l'ont utilisé pour tester les effets de l'incubation des cellules RT4 avec de l'héparine à 37 ° C.\nL'équipe rapporte que l'héparine non fractionnée (UFH) a complètement inhibé la liaison de S1S2 aux cellules RT4.\nLe traitement des cellules avec deux héparines de bas poids moléculaire (HBPM) qui sont déjà en usage clinique a également inhibé la liaison, mais seulement partiellement et pas aussi fortement.","html":"L'héparine non fractionnée a complètement arrêté la liaison\nÉtant donné que le nouveau test semblait déjà imiter certaines caractéristiques de l'infection par le SRAS-CoV-2, les chercheurs l'ont utilisé pour tester les effets de l'incubation des cellules RT4 avec de l'héparine à 37 ° C.\nL'équipe rapporte que l'héparine non fractionnée (UFH) a complètement inhibé la liaison de S1S2 aux cellules RT4.\nLe traitement des cellules avec deux héparines de bas poids moléculaire (HBPM) qui sont déjà en usage clinique a également inhibé la liaison, mais seulement partiellement et pas aussi fortement.
"},{"id":"text-8","type":"text","heading":"","plain_text":"«Cela suggère que l'héparine, en particulier les formes non fractionnées, pourrait être envisagée pour réduire les manifestations cliniques de COVID-19 en inhibant l'infection virale continue», écrivent Monk et son équipe.","html":"«Cela suggère que l'héparine, en particulier les formes non fractionnées, pourrait être envisagée pour réduire les manifestations cliniques de COVID-19 en inhibant l'infection virale continue», écrivent Monk et son équipe.
"},{"id":"text-9","type":"text","heading":"","plain_text":"La protéine de pointe pourrait-elle également lier le sulfate d'héparane de la cellule hôte?\nLes auteurs disent que l'interaction qu'ils ont observée entre l'héparine et la protéine de pointe suggère qu'elle pourrait également se lier au sulfate d'héparane de la cellule hôte.\nPour tester cette hypothèse, ils ont traité les cellules RT4 avec un mélange d'héparinase I et III, des enzymes qui dégradent les molécules de sulfate d'héparane, avant de tester la liaison de S1S2.\nLe traitement n'a entraîné aucune réduction significative de la liaison des cellules RT4, ce qui suggère que les sulfates d'héparane ne jouent aucun rôle significatif dans la fixation de la protéine de pointe SARS-CoV-2 aux cellules hôtes:","html":"La protéine de pointe pourrait-elle également lier le sulfate d'héparane de la cellule hôte?\nLes auteurs disent que l'interaction qu'ils ont observée entre l'héparine et la protéine de pointe suggère qu'elle pourrait également se lier au sulfate d'héparane de la cellule hôte.\nPour tester cette hypothèse, ils ont traité les cellules RT4 avec un mélange d'héparinase I et III, des enzymes qui dégradent les molécules de sulfate d'héparane, avant de tester la liaison de S1S2.\nLe traitement n'a entraîné aucune réduction significative de la liaison des cellules RT4, ce qui suggère que les sulfates d'héparane ne jouent aucun rôle significatif dans la fixation de la protéine de pointe SARS-CoV-2 aux cellules hôtes:
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"},{"id":"text-11","type":"text","heading":"","plain_text":"Quelles sont les implications de l'étude?\nLes chercheurs affirment que les HBPM, qui ont déjà été utilisées pour traiter les patients atteints de COVID-19 et dont il a été démontré qu'ils améliorent les résultats, sont beaucoup plus petits que l'UFH et ont une pharmacocinétique plus facile à prévoir.\nMonk et ses collègues pensent que leurs travaux suggèrent qu'une utilisation précoce de l'héparine devrait être envisagée lorsqu'une infection virale est toujours un facteur important pour influencer la gravité de la maladie.","html":"Quelles sont les implications de l'étude?\nLes chercheurs affirment que les HBPM, qui ont déjà été utilisées pour traiter les patients atteints de COVID-19 et dont il a été démontré qu'ils améliorent les résultats, sont beaucoup plus petits que l'UFH et ont une pharmacocinétique plus facile à prévoir.\nMonk et ses collègues pensent que leurs travaux suggèrent qu'une utilisation précoce de l'héparine devrait être envisagée lorsqu'une infection virale est toujours un facteur important pour influencer la gravité de la maladie.
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